以下文章来源于药启程 ，作者晨曦

1、介绍

工业界、临床医生和患者对癌症细胞疗法的主要治疗益处的前景感到兴奋，尽管实现它们的最佳使用仍然存在重大挑战。CD19和BCMA嵌合抗原 (CAR)-T 细胞产品获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。

新的 CAR-T 细胞疗法正在寻求上市许可 (MA)，并且许多针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的创新细胞疗法正在开发中。这些针对癌症的新型细胞疗法有可能使患有其他致命疾病的患者获得持久缓解，但它们的临床开发证明对开发商和监管机构来说存在问题。

监管机构有双重义务，促进早期、广泛的患者获得创新疗法，同时保护患者免受不可接受的毒性。然而，创新细胞疗法的快速发展有可能绕过法定框架、监管指南和有关其工作应用的信息。任何潜在的信息不足都可能导致误解，即监管决定会任意阻碍产品开发 [6]。

本文旨在通过提供监管机构的观点并强调与监管机构进行连续接触以以具有成本效益的方式加快许可的机会来弥合信息差距。监管者的观点凸显了协作网络的强大；临床试验设计、结果测量和伴随诊断方面的创新；再加上以抢先体验计划为例的灵活、互动的方法，有助于实现积极的收益/风险平衡。需要在两个领域采取特殊措施：减轻潜在的致命副作用和上市后功效研究，以解决突出问题。k8凯发(中国)建议尽早考虑在免疫肿瘤学中部署的关键策略，可能会优化成功临床开发计划的前景。

2、与监管当局接触的科学建议

开发人员有一系列机会从监管机构，包括进行临床试验的国家当局寻求具体的、量身定制的、保密的科学和监管建议。产品开发的所有方面（质量、临床前、临床和监管）都受益于早期考虑和及时审查（表 1），有助于准确理解监管机构对加速开发计划战略的看法。临床试验申请 (CTA) 的监管批准认可其科学原理和安全性，但为了加快 MA，临床试验需要生成支持明确正/风险平衡的数据。k8凯发(中国)建议特别注意适应当地的护理标准，以便临床数据支持在营销新疗法的目标地区进行商业使用。k8凯发(中国)还强调了监管机构和卫生技术评估 (HTA) 机构之间联合协商的机会，以加快患者获得新疗法的速度。

3、临床前研究

临床前体外和体内研究通过指导初始剂量的估计和预测安全问题，为首次人体试验 (FIH) 搭建了关键的桥梁。然而，标准的临床前毒性研究可能无法检测到与人类安全相关的影响，因为癌症的细胞疗法经常针对独特的人类抗原。

体外临床前研究的另一个潜在不足是在体内模型条件下忽略了不同水平的细胞活化、扩增和分化。因此，临床前研究既没有预测自体 CD19 CAR-T 或同种异体通用 CD123 CAR-T 细胞对靶点/非肿瘤事件的不良反应的规模和范围，例如细胞因子释放、神经毒性和导致临床试验暂时中断的致命不良反应。

在没有任何先前的体内动物毒性数据的情况下进行临床试验时，细胞疗法并不是唯一的 [27]，但开发人员应该彻底探索靶向/非肿瘤效应的潜在临床后果。例如，使用肿瘤抗原靶向构建体在正常人体组织的交叉反应性测试中表征靶抗原的组织分布。k8凯发(中国)建议对细胞因子释放进行体外活性测试，并且在没有和有基线激活、扩增和分化的情况下进行细胞毒性以模拟临床背景，除非可以证明省略这些研究条件是合理的。迭代方法可能会提供信息，例如，当早期临床经验识别出意外的不良反应时，额外的临床前研究可能会为缓解措施提供机制基础。

审查细胞疗法的 FIH CTA 的监管机构正在寻找证据，证明该协议明确描述了临床前研究如何识别和解决所有潜在的关注信号。当开发人员证明他们还考虑了即使在没有来自临床前数据集的信号的情况下发生的靶内/外肿瘤和脱靶或交叉反应事件的风险时，CTA 更有可能获得及时批准，因为随着新疗法。此外，CTA 协议需要明确描述早期和延迟安全事件的监控、识别和管理，包括脱靶或交叉反应事件。

4、临床试验概论 

监管机构可以通过提供量身定制的保密建议（例如关于疗效终点和分析计划）来帮助加速开发，以支持彻底的临床试验设计（表 1）。k8凯发(中国)建议通过利用在免疫肿瘤学和精准医学其他领域建立的临床试验设计的进步，以更广泛的视角来支持快速发展。

根据合理的科学原则设计、实施和分析并适当报告的临床试验 更有可能实现其目标。k8凯发(中国)建议明确说明主要目标、患者招募、同意时间、入组时间、在制造和给药前使用间隔治疗，以及在产品制造失败的情况下数据处理不是最理想的。最近的建议将有助于跨国 CTA。k8凯发(中国)在以下部分指出了涵盖临床试验方案关键方面的相关监管、治疗和 ICH 指南。

5、早期研究临床试验或首次临床试验 

5.1.概述

临床前研究和目标产品概况或适应症指导 FIH 试验的设计，这是临床试验许可决策的先锋。细胞和基因疗法的临床前研究具有挑战性，但监管机构可以帮助开发人员满足识别和降低 FIH 和早期临床试验风险的关键需求。

原则仍然存在，即早期研究提供短期安全性和耐受性的初步评估，以及药效学和药代动力学数据，为初始探索性治疗试验提供合适的剂量范围 。

早期临床研究的设计应该是合理的，适应既定的指导方针并与开发计划的目标一致，例如将产品活性或功效的初步评估作为探索性终点以加快开发。监管机构可以帮助开发人员根据特定早期临床试验的目标和情况，权衡特定控制和盲法的优缺点。

5.2.起始剂量和剂量递增策略

早期剂量探索研究通常侧重于安全性，其中确定最大耐受剂量 (MTD) 是主要目标，在避免患者暴露于不必要的亚治疗剂量、同时保持安全性和保持快速增加到治疗剂量范围之间取得平衡。

目前没有明确的标准来指导过继细胞疗法的起始剂量选择，通常参考以前的相关经验。因此，在 FIH 试验中确定初始剂量需要对创新细胞疗法进行逐案评估。k8凯发(中国)强烈建议开发者和监管者在提交 FIH 试验的 CTA 之前就起始剂量和剂量递增策略进行详细讨论。

监管机构将对背景信息敏感，包括相关先例和临床前研究提出的关键问题。监管机构将协助权衡基于最小预期生物效应水平与未观察到的不良反应水平的给药策略的相对优势，以安全地最大限度地减少接受亚治疗剂量的患者数量。

最初的缓解措施包括调整给药剂量、适当分割剂量、指定治疗间隔以适应安全信号、选择临床健康标准以及在剂量递增的早期使用单一患者队列。监管者最初倾向于单次给药，体弱患者可选择分次给药。

k8凯发(中国)建议剂量基于已知的活性成分，例如，CAR-T 细胞的活转导细胞数，以减少患者之间或淋巴细胞计数之间的差异，但更多细节正在从产品设计的进展中出现。

通过预先指定剂量递增策略的每个关键组成部分（表 2）并明确说明协议如何确保协议的首次批准

(一) 过量服用的可能性被最小化，

(二) 在任何患者接受较高剂量之前，较低剂量是安全的，

(三) 透明的剂量递增算法，以及

(四) 分级剂量递增（说明完整操作特性的指标）。

在适用的情况下，这应包括预期的（先前）毒性率、每剂患者数和每剂毒性数。剂量递增决策平衡了个人的安全风险与未能为后续研究定义正确剂量范围的风险。

MTD 是满足预先指定的安全要求的剂量范围中的最高剂量。算法方法，例如 3 + 3 设计易于交流，但基于模型的方法或无曲线贝叶斯方法表现出卓越的能力，以识别具有所需毒性率的剂量，并将更多患者分配给处于或接近该剂量的剂量。原则上，在估计MTD和确定推荐的 II 期剂量 (RP2D) 时，基于模型的设计通常是最佳的 。基于模型的方法将暴露-反应（即生物标志物和/或功效）分析与暴露-安全性分析相结合，告知候选疗法的益处/风险概况，指导剂量选择。

来自其他靶向抗癌疗法的数据表明，基于最佳生物剂量（OBD）的 RP2D，即早期试验中与生物疗效相关的最低剂量，比 MTD 更有可能预测最终批准的剂量用于治疗适应症。这些方法对细胞疗法具有挑战性，其中多种产品和患者变量可能会影响剂量-疗效关系。这些变量包括肿瘤类型和负荷，以及注入细胞的激活、扩增和分化。

根据临床数据建模表明，CD19 CAR-T 细胞扩增、CRS 和 B 细胞耗竭与肿瘤负荷相关，而不是 CLL 患者的 CD19 CAR-T 细胞剂量[43]。同样，在 B-ALL 中，CD19 CAR-T 细胞剂量不能预测 CRS 或 CAR-T 细胞扩增，这似乎不受托珠单抗或皮质类固醇治疗的影响。

5.3.控制的选择（见 ICH E10）[44]

癌症创新细胞疗法的目标产品概况通常针对没有明确护理标准的患者亚群。如果有商定的护理标准，则应采用该标准，或者k8凯发(中国)建议在整个开发计划中仔细考虑医生选择平行组控制臂。从细胞疗法开发的早期阶段开始使用当代控制，有助于解释比较安全性和有效性。这降低了护理方面的普遍进步挑战疗效范式转变的初始假设的风险，甚至可以挽救生命的治疗，通常被视为对抗癌症细胞疗法风险的权重。

5.4.活动评估

确定新产品的安全性仍然是早期试验的主要终点，但越来越多的研究设计将疗效作为共同主要终点。虽然确定最佳权衡的联合疗效-毒性建模方法具有理论上的优势，但肿瘤学中常见的狭窄指数有利于剂量递增的顺序方法，然后是扩展队列。

传统上，在早期药物开发中，试验是按顺序独立进行的。最近在肿瘤学领域，出现了一种新的药物开发范式，它整合了 I 期和 II 期试验以加速这一过程，从而有可能降低成本。通过将疗效和安全性考虑纳入剂量寻找目标，结合 I/II 期研究可提高效率，并可以可靠地确定安全性和疗效的最佳 RP2D。

原则上，当剂量-毒性和/或剂量-效应关系是非单调的时，例如，当疗效趋于稳定并且在较高剂量下毒性增加时，确定 OBD 尤其有价值。确定 OBD 的替代终点包括植入、客观反应率 (ORR) 和反应持续时间 (DoR)。在早期研究中表征的其他参数包括给药后的细胞治疗过程，包括细胞增殖、分化、向肿瘤/非肿瘤部位的运输、免疫反应的诱导和 GvHD 的潜力。

5.5.临床收益量表作为风险/收益和成本/收益分析的临床试验终点

最终，监管机构会考虑证据是否支持在拟定适应症的临床人群中新疗法的积极利益/风险平衡。补充标准包括最初由专业机构开发的临床收益量表，作为医生指导的工具，支持患者和肿瘤学家选择具有高临床收益/风险平衡的治疗方法，或作为临床决策和公共卫生政策的辅助工具。这些量表被广泛认为是阈值分数≤40 或≥45（ASCO 价值框架净健康益处第 2 版，ASCO-NHB v2）与≤2 或 4 至 5（欧洲肿瘤内科学会）的低或实质性益处的潜在指标分别为临床获益量表 。

临床获益量表之间的不一致反映了评估总生存期 (OS) 和无进展生存曲线尾部的相对和绝对收益以及毒性的不同方法。最近的证据表明 ESMO-MCBS v1.1 分数表明对医生的价值和对付款人的价值。因此，这些临床收益量表是临床试验终点的范例，它们可能同时满足风险/收益和成本/收益分析，弥合监管者和支付者之间的重点差异。

5.6. 临床试验申请

开发商和监管机构之间有多种富有成效的对话机会（表 1），以支持 CTA 的首次成功。k8凯发(中国)在此强调不接受 CTA 的共同理由（表 3），包括申请过程中的行政错误 [53] 以及不完全遵守避孕和妊娠试验的建议。

监管机构将检查临床试验方案中有关安全信息的详细参考资料和关于有效监测意外事件和潜在毒性的综合调查指南，以及促进立即补救行动的步骤。还期望为研究人员提供关于识别和管理长期毒性的指导。k8凯发(中国)建议缓解措施反映更广泛的癌症细胞疗法临床经验。

06、对照和非对照 

6.1.对照研究

监管机构可以协助确定随机比较试验 (RCT) 的设计、实施或分析中可避免的偏倚，以帮助为 MA 申请和支持 HTA 的证据提供明确的途径。通过帮助确保 MA 应用的单个关键研究旨在生成令人信服的统计和临床疗效证据 ，并提供适当的支持证据，可以进一步加速临床开发。

在患者数量有限的情况下，例如在罕见癌症中，鼓励开发人员探索具有低统计功效的对照研究以获得重要的治疗效果，从而对治疗效果和比较安全性数据进行无偏估计，而不是求助于不受控制的研究默认情况下。在罕见的癌症中，可以使用贝叶斯方法将来自先前数据或先前“信念”的知识与研究中生成的数据正式结合起来，从而通过整合外部信息来设计和分析试验。各种合理的先验分布被用来与研究数据相结合，以确保结论不会过于依赖先验信念。

6.2.非对照研究

尽管对研究设计进行了合理调整（表 4），仍建议开发人员与监管机构讨论情况是否限制了进行 RCT 的可行性。包括外部对照试验在内的替代设计可能难以控制偏倚，这可能是无法克服的。

单臂试验 (SATs) 在个案基础上对罕见疾病、需求未得到满足、未经批准的疗法和/或安慰剂被认为是不道德的情况进行论证是合理的。监管机构更有可能批准不受控制的研究，其中条件的变化明显可归因于治疗、安慰剂反应很小、预后不佳且没有可接受的对照组。肿瘤学中的 SATs 通常作为复发/难治性疾病的 II 期试验进行，其中没有确定的治疗方法，主要的肿瘤消退可能是由于给予的治疗，例如，由于分子靶向，并且预计会有很大的治疗效果。

k8凯发(中国)建议为 SAT 建立一系列不确定性，以证实有意义的临床益处的声明，例如，参考历史对照的大型研究。理想情况下，在产品开发的早期就确定对历史控制的需求，以便采用或创建合适的数据库来支持使用 SAT 中采用的相同方法对控制进行招聘和评估。监管机构可以就避免在 SAT 中对结果进行偏见评估的策略提出建议，其中包括预先指定评估标准和效果大小阈值，在可行的情况下由独立的集中评估提供支持，以及在测试和控制组的结果已知之前选择外部控制。这些措施结合起来，应该会大大降低与外部/历史控制进行比较的风险，即产生指示性而非明确的积极收益超过风险的证据。

6.3.非对照研究的终点

广泛用于支持加速评估途径的 SAT 的终点包括 ORR 作为主要终点，得到完全缓解的比例的支持，而 DoR 作为指示效果大小的次要终点。在 ALL 等特定情况下，达到微小残留病灶是一个有用的替代终点。专业机构推荐 ORR、DoR、影响日常生活的毒性和日常生活活动的显着改善的临床获益阈值。由于癌症自然史的可变性和其他原因导致的死亡，包括 OS 在内的事件时间分析在 SAT 中具有挑战性，但在解决这些问题时，OS 表明具有有意义的临床益处。充分随访后的中位 OS 数据对于满足加速批准后的授权后要求可能至关重要。

监管机构采用多因素方法在效应大小和正收益/风险平衡的不确定性之间进行权衡。从历史上看，非随机研究中的大效应量与较高的 EMA 许可批准率相关，没有特定的 ORR 和 DoR 阈值来区分接受非随机试验而不是 RCT。k8凯发(中国)建议在临床开发计划中尽早考虑真实世界数据 (RWD) 和计算模型，作为生成补充证据的策略，以抵消 SAT 的已知风险，即随着常规护理的有效性和安全性随着时间的推移而提高，出现显着偏倚的风险。

6.4.验证性试验

新疗法的特点是它们的适应症或目标产品概况，具体说明了疾病、患者人群、干预和结果。尽早考虑通过基因突变定义适应症使临床试验能够提供确证支持。监管机构可以帮助确保验证性临床试验通过明确的假设和评估方法的预先规范得到充分控制。在监管和科学建议中，k8凯发(中国)可以检查样本量以最大限度地降低寻求高概率无效治疗的风险，同时以高统计精度和严格控制 I 类错误来估计治疗效果。自适应设计需要额外的计划来适应操作的复杂性，结合临时分析对操作特性的影响，例如试验完整性和 I 类错误率 ，并利用灵活性来更新试验设计和目标随着数据的积累。理想情况下，临床试验旨在通过确保每位患者为获益/风险评估贡献尽可能多的信息来证明具有统计学意义和临床相关的治疗效果。

07、结论和展望

监管机构有双重义务加快创新疗法的 MA 并保护患者免受不可接受的毒性，因为这些毒性对风险有负面影响。监管机构已经建立了多种途径来帮助加快 MA的进程。血液系统恶性肿瘤或实体瘤的新型细胞疗法解决了紧迫的临床需求。

监管机构通过部署其在保密支持方面的广泛专业知识和经验，为科学和监管建议提供了一系列机会，以应对这一挑战。k8凯发(中国)强调了优化细胞疗法临床开发的实用方法，这些方法受到k8凯发(中国)在临床肿瘤学试验中的关键问题和关键进展方面的经验的启发。

总之，开发者和监管者之间的这种共生方法应该降低开发风险，安全地加快癌症细胞疗法的 MA 并促进这些潜在变革药物的更广泛可用性。