k8凯发(中国)

新闻中心在这里,k8凯发(中国)与您分享最新鲜的企业动态,最有料的行业资讯,最丰富的多媒体资源,更多精彩,敬请期待

当前位置:首页>新闻中心>行业资讯

CAR-T克服抑制性肿瘤微环境的策略

时间:2021-09-15     访问量:2098    来源:CytoCares

特异性识别肿瘤抗原,只是CAR-T成功的第一步。肿瘤为了存活,给自己创建了一个免疫抑制性的微环境,这个环境对于CAR-T是不友好的。因而CAR-T要取得阳性临床效果,必需克服免疫抑制性微环境。

不友好的肿瘤微环境

肿瘤细胞的糖酵解使环境缺氧、呈酸性、营养耗竭。CAR-T功能执行也需要糖酵解和氧化磷酸化,但是糖被肿瘤细胞耗尽了,CAR-T效应功能因而受损。

在炎症环境中,肿瘤细胞通常会上调抑制性配体,如PD-L1和Galectin-9等。

肿瘤微环境还有大量抑制性免疫细胞和基质细胞,如肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、髓性抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)、肿瘤相关中性粒细胞(TANS)、肥大细胞和调节性T细胞(Tregs)。这些细胞和肿瘤细胞分泌VEGF,TGF-β等,导致肿瘤血管畸形,促进TAMS等免疫细胞的抗炎极化,参与上皮细胞间质转化(EMT)。它们还产生活性氧(ROS)和诸如乳酸、吲哚胺2,3-双加氧酶(Ido)、前列腺素e2(PGE2)、可溶性脂肪酸和腺苷等分子,形成抑制性的免疫微环境。

此外肿瘤基质形成物理屏障,阻止肿瘤细胞进入肿瘤微环境。

640.webp (30).jpg

肿瘤微环境及代谢(文献1)

克服肿瘤微环境的CAR-T设计策略

1、克服免疫检查点

通过基因编辑策略,敲除CAR-T细胞PD-1等免疫检查点,阻断和PD-L1的结合,增加CAR-T体内的存续时间和效应功能。

640.webp (31).jpg

敲除PD-1 的CAR-T腺病毒转导流程(文献2)

 

部分临床试验:

640.webp (32).jpg

除了敲除PD-1,敲除其他免疫检查点LAG-3,CTLA-4,代谢分子DGKs,凋亡基因Fas,转录因子(NR4A,TOX)也有文献报道。


640.webp (33).jpg

 免疫负性调控因子的基因敲除(文献5)

2、结构域缺失受体(dominantnegative receptor,DNR)

肿瘤细胞及肿瘤微环境中的抑制性细胞分泌TGF-β,可以诱发细胞凋亡效应。但是肿瘤细胞表达结构域缺失的非功能的dnTGF-βRII,逃避凋亡,但是可以诱导免疫细胞凋亡。因而Carl H. June等设计增加CAR-T结构域缺失的TGF-βRII表达,在小鼠模型增加了CAR-T存活和增殖(文献3)。当然TGF-β还有多种作用,如促进肿瘤血管新生,促进EMT等。

640.webp (34).jpg

肿瘤微环境中的TGF-β(文献4)

贝勒医学院利用此技术开发的CAR-T,正在开展一项临床:NCT00368082,Autologous/AllogeneicTGFbeta-resistant LMP-specific CTL, Lymphoma (TGF-beta) (TGF-beta),Phase1

3、嵌合开关受体(Chimeric switchreceptor,CSR)

肿瘤微环境中有很多抑制性细胞因子,除了TGF-β之外,IL-4和IL-10也都有报道。所以CAR-T设计时,胞外段使用抑制性细胞因子如IL-4的受体,胞内段使用免疫激活受体如IL-7R,IL-21R等,使细胞维持在Th1表型(胞内为IL-7R),Th17表型(胞内为IL-21R)。

其他抑制性因子也可以采用此策略,如PD1/CD28,CTLA-4/CD28嵌合开关分子等。

640.webp (35).jpg

IL-4R-IL-7R/IL-4R-IL-21R CSR分子结构(文献6)

4、突破物理屏障

对于实体瘤,有天然存在的细胞外基质组成的物理屏障。虽然根据肿瘤分泌的趋化因子,在CAR-T表达相应受体,可以让CAR-T趋化至肿瘤局部,但是进入肿瘤微环境,还需要突破肿瘤血管和细胞外基质。

640.webp (36).jpg

肿瘤微环境的物理屏障及CAR-T设计(文献5)

通过表达VEGFR2,CAR-T可以增加渗透血管的能力;靶向肿瘤基质细胞上的纤维母细胞激活蛋白(FAP),可以增强肿瘤微环境浸润,但是有一定的血管毒性;表达肝素酶(heparanase),可以增加CAR-T突破细胞外基质的能力。

部分临床试验:

640.webp (37).jpg

5、克服代谢抑制

现在的研究显示,CAR常用的共刺激因子CD28和4-1BB都有增强CAR-T代谢的功能。CD28 CAR共刺激驱动T细胞分化为效应记忆T细胞,且增强糖酵解;而4-1BB功能更强,促进中央记忆T细胞呼吸能力增加,脂肪酸氧化增加,线粒体生物发生增强(文献7)。

640.webp (38).jpg

共刺激因子CD28,4-1BB对CAR-T代谢的影响(文献7)



结语

肿瘤通过形成免疫抑制的微环境,使自己逃离免疫攻击。CAR-T如果需要获得良好的治疗结果,必需克服肿瘤微环境的影响。本文梳理了一些常用策略,供参考。关键还需要临床效果来检验。

加入k8凯发(中国)

北京k8凯发(中国)生物医学研究有限公司
邮箱:aeonhr@gydzccs.com
立即加入

联系k8凯发(中国)

北京k8凯发(中国)生物医学研究有限公司
公司地址:北京市大兴区天华大街33号四海华辰大厦
邮箱:aeonhr@gydzccs.com
联系方式:010-‭6027 8295‬
Copyright © 2024 北京k8凯发(中国)生物医学研究有限公司 All Rights Reserved. 京ICP备2021023191号

生命永生,不惧疾病

联系k8凯发(中国)

Copyright © 2024 北京k8凯发(中国)生物医学研究有限公司 All Rights Reserved. 京ICP备2021023191号