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为什么高脂饮食会促进癌症?原来,它们在给癌细胞“打掩护”

时间:2021-10-08     访问量:1674    来源:生物世界

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结直肠癌(CRC)是对初始在结肠或直肠部位的组织发展形成的癌症统称。它是仅次于乳腺癌和肺癌的第三大常见恶性肿瘤,患者占比高达9.4%,其中中国结直肠癌患者占全球31%。结肠癌导致的死亡人数在中国癌症死亡人数排行榜中位列第五。不仅如此,在许多其他国家,早发性结直肠癌(年龄小于50岁人群)的发病率连年上升。

众所周知,病从口入。饮食是直接影响健康和疾病状态的一个重要因素。越来越多重要的流行病学和临床前研究将长期的饮食模式(如高脂肪饮食)与几种类型的癌症联系了起来,包括结直肠癌。然而,肠道上皮细胞对高脂肪饮食的适应是如何改变癌症风险仍是未知的。

肠上皮是由位于隐窝基底的Lgr5+肠道干细胞(ISC)维持,并产生肠内壁的多种特殊细胞类型。这些快速更新的ISC通过平衡干细胞的自我更新和分化来协调肠道适应,以响应饮食改变的环境。肠道干细胞也是许多早期肠道肿瘤的起源细胞,与膳食营养素、共生微生物和免疫细胞相互关联。因此,了解饮食如何诱导肠道干细胞及其周围成分的变化,将有助于阐明结直肠癌发病的早期步骤。

近日,美国冷泉港实验室、哈佛医学院和麻省理工学院的研究团队在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为:Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis 的研究论文。

该研究表明,高脂肪饮食破坏了肠道微生物组、肠道干细胞和免疫系统之间相互作用的关系,导致免疫细胞对癌细胞样细胞“视而不见”,从而为肿瘤生长提供了温床。通过饮食、药物或改变肠道微生物组的组成有望增强癌症免疫疗法。


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虽然,癌症用来逃避免疫系统的几种策略已得到充分研究,然而,科学家们对饮食如何影响肠道干细胞的肿瘤免疫识别知之甚少。

在正常情况下,免疫细胞在组织中巡逻,寻找并消除健康隐患。一些免疫细胞会寻找区分正常细胞和异常细胞的标签。其中一种就是主要组织相容性复合体II类,即MHC II类。
T细胞通过抗原呈递途径识别抗原是触发抗肿瘤免疫的主要机制。虽然主要组织相容性复合体I类(MHC-I类)抗原呈递途径介导的细胞毒性CD8+T细胞的激活在抗肿瘤免疫反应中起着主要作用,但MHCⅡ类介导的CD4+T细胞的激活也是肿瘤免疫的关键。细胞表面的MHC-II可以激活免疫系统来摧毁各种包括癌细胞的异常细胞。

为了探索高脂肪饮食如何干扰肠道干细胞中的免疫调节基因表达,研究人员检查了从对照和高脂肪饮食喂养的小鼠中分离的Lgr5+肠道干细胞的mRNA测序数据。

他们发现,高脂肪饮食降低了肠上皮细胞(包括ISC)中MHC II类基因的表达,而上皮MHC II类表达的降低与肠道微生物组多样性减少相关。

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这就意味着,这些标签不会被免疫系统识别,因此异常细胞可以躲避免疫系统,并悄悄发展为肿瘤细胞。

为了深入了解能够诱导上皮MHC II类表达的微生物组成员,研究人员对分离自高脂肪喂养小鼠和对照组的粪便DNA进行了测序比较。与之前的结果一致,高脂肪饮食诱导的肥胖导致了肠道微生物组失调,粪便中的细菌多样性减少。在高脂肪饮食条件下显著减少的细菌包括螺杆菌属(Helicobacter)。

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为了确定螺杆菌在小鼠中的定植是否与肠上皮MHC II类的表达相关,研究人员做了一个“肮脏室友”的实验。他们将没有这类细菌的小鼠与正常小鼠关在一起。结果,“干净”的小鼠被幽门螺杆菌感染,并产生更多的MHC-II标签。

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然后,研究人员又对无菌小鼠进行粪便移植,再次证实螺杆菌定植与肠道上皮组织MHC II类表达水平相关。

这些结果表明,上皮组织MHC II类表达受肠道共生细菌(包括螺杆菌)的调控,并在高脂肪饮食反应中受到抑制。

这项研究同时提出了一种新的方法来促进目前的癌症免疫治疗,即通过饮食、药物或改变肠道微生物组组成,来增加MHC-II标签的产生,从而帮助免疫系统识别并消灭癌细胞。


论文链接:http://doi.org/10.1016/j.stem.2021.08.007

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